Mecanismos fisiopatológico da anafilaxia e choque anafilático

• A anafilaxia é uma reação potencialmente fatal de hipersensibilidade sistêmica grave, que pode cursar com hipotensão grave ou comprometimento das vias aéreas.
• É uma reação em cascata causada pela liberação de mediadores de mastócitos e basófilos de uma forma dependente de IgE.
• A anafilaxia pode ocorrer por reação a diferentes agentes, sendo os mais comuns alimentos e medicamentos.
  • Em crianças, os alimentos são as maiores causas de procura de serviços de emergência por reações alérgicas ou anafiláticas.
  • Ainda nas crianças, o risco de alergia ao látex é maior naquelas submetidas a múltiplas cirurgias ou com espinha bífida.
  • Sabe-se ainda que pode ocorrer alergia cruzada entre látex e outros alérgenos, como abacate, banana e figo.
  • As mulheres jovens também são especialmente afetadas por anafilaxia a alimentos, e homens idosos apresentam pior evolução após alergias ocorridas por picadas de inseto.
• Anafilaxia é uma reação de hipersensibilidade sistêmica grave e ameaçadora à vida caracterizada por início rápido com acometimento de via aérea, respiração ou circulatório e geralmente (porém nem sempre) está associada a mudanças de pele e mucosa.
• As reações da anafilaxia são desencadeadas quase sempre por reações mediadas pela IgE (alternativamente, alguns alérgenos podem agir ativando diretamente mastócitos), após exposição a um antígeno em indivíduos previamente sensibilizados; porém, hoje o termo inclui também as reações causadas por outros mecanismos ou com associação a outros mecanismos.
• O choque anafilático, por sua vez, é definido como reação anafilática em que ocorre uma insuficiente entrega de oxigênio para os tecidos, resultando em colapso cardiovascular e fluxo sanguíneo insuficiente.
• Já a reação anafilactoide descreve as respostas que são clinicamente indistinguíveis da anafilaxia, que não são IgE-mediadas e que não necessitam de uma exposição sensibilizadora.
  • A via final na reação anafilática ou anafilactoide é a mesma e, como vimos, o termo anafilaxia é agora utilizado para se referir a ambas, envolvendo ou não reação com IgE.
  • O contraste radiológico é um agente que provoca a reação anafilactoide.
  • A hipersensibilidade é uma resposta imune inadequada a antígenos geralmente inofensivos, enquanto anafilaxia representa a forma mais dramática e grave da reação de hipersensibilidade imediata.

Etiologia e fisiopatologia

• O mecanismo básico subjacente às reações alérgicas é a degranulação de mastócitos e liberação de mediadores por basófilos.

• A reação pode ocorrer com dois mecanismos predominantes, uma reação dependente de IgE e outra independente de IgE (anafilactoide).

• O mecanismo mediado por IgE é também definido como mecanismo de hipersensibilidade tipo I; nesse caso, o alérgeno se liga ao segmento F ab da IgE e este ativa e libera proteinoquinases presentes em basófilos e mastócitos e, por consequência, leva à liberação de mediadores pré-formados estocados nos grânulos citoplasmáticos daquelas células, que incluem histamina e triptase, entre outros mediadores.

• A histamina liga-se aos receptores H1 e H2 .

  • Os receptores H 2 têm efeitos vasodilatadores e de aumento da permeabilidade capilar.
  • Os receptores H1 têm efeitos vasoconstritores e broncoconstritores.

• A triptase tem muitos efeitos, como ativação da via do complemento e da cascata de coagulação, quimiotaxia e produção de mediadores próinflamatórios, resultando em manifestações clínicas como edema e distúrbios hemorrágicos.

• Os leucotrienos, prostaglandinas e PAF induzem broncoconstrição, vasodilatação, permeabilidade capilar e regulação da resposta inflamatória.

• Outros elementos envolvidos incluem o óxido nítrico e a cascata de coagulação.

• O mecanismo independente da IgE é, por sua vez, ativado por IgG ou por complemento.

  • O mecanismo é pouco entendido e pode ser causado por atividade física, álcool e anafilaxia associada ao uso de opioides, entre outras causas.

  

• A anafilaxia idiopática, que representa 19 a 37% dos casos, é um diagnóstico de exclusão, definido quando nenhum agente causador pode ser identificado.

• Os pacientes sofrem recorrentes ataques, sem fatores precipitantes identificados após extensa avaliação.

  • Eles, muitas vezes, para manter a remissão dos ataques, precisam de tratamento prolongado com glicocorticoides em dias alternados.

• Os pacientes apresentam um curso bifásico variável em estudos, desde menos de 1% até 20% dos casos.

  • Uma metanálise encontrou curso bifásico em 5% dos casos. O curso bifásico pode ocorrer em até 72 horas do aparecimento, mas na maioria dos casos ocorre em até 8 horas.

Achados clínicos

• As manifestações têm um tempo de início variável.
• O tempo entre o contato alérgeno e a morte pode variar de 5 minutos após injeção de droga, 10-15 minutos após picada de inseto e até 35 minutos em anafilaxia secundária a alimentos.
• A maioria dos pacientes que desenvolvem manifestações graves apresenta essas manifestações em até 60 minutos da exposição, com mais da metade das mortes por anafilaxia ocorrendo com 60 minutos da exposição.
• A rapidez com que os sintomas ocorrem se associa com sua gravidade e, em alguns casos, as manifestações só aparecem após um intervalo de horas desde a exposição.
• O quadro clínico pode seguir um curso unifásico ou bifásico;
  • Neste segundo caso, os sintomas desaparecem ou apresentam melhora parcial, para retornarem em média 1 a 8 horas depois.
  • Este período pode se estender até 24 horas.
  • Em cerca de 75 a 80% dos casos, o quadro segue um padrão unifásico.
  • O pico da segunda fase costuma ocorrer de 8 a 11 horas após a exposição, mas um estudo relata casos ocorrendo até 72 horas após a exposição.
• Existem mais dois padrões incomuns de apresentação de anafilaxia:
  1. Apenas a fase tardia
  2. Apresentação protraída.
     • Pacientes em que os sintomas não se resolvem completamente ou satisfatoriamente e os pacientes necessitam de infusão contínua de adrenalina, intubação orotraqueal ou ambos
     • Esses pacientes, quase invariavelmente, apresentam sintomas cutâneos. Pacientes com quadro mais grave na apresentação apresentam um risco maior de curso bifásico da anafilaxia
  • Felizmente, ambas são incomuns.
• As manifestações podem envolver sistema respiratório, cardiovascular, gastrointestinal e neurológico, sendo o mais comum o envolvimento cutâneo, que ocorre em 85 a 90% dos casos.
  • Cutâneos
    • Os sintomas cutâneos e de mucosa incluem prurido, rubor, edema dos lábios e língua, eritema urticariforme.
    • As manifestações cutâneas estão particularmente ausentes em reações anafiláticas, que ocorrem durante ato cirúrgico.
  • Respiratórios
    • Os sintomas respiratórios, após os cutâneos, são os mais comuns e incluem sintomas de vias aéreas superiores como coriza, espirros, prurido nasal e, em suas formas graves, estridor, disfonia e rouquidão, mas também envolvem vias aéreas inferiores com sintomas como dispneia, sibilos e outros achados de broncoespasmo e hipoxemia.
      • Cerca de 45 a 60% dos óbitos por reações alérgicas são secundários a complicações respiratórias.
  • Cardiovasculares
    • As complicações cardiovasculares ocorrem pela anafilaxia, ou como complicação de seu tratamento. Síncope e tonturas são relativamente comuns, bem como arritmias e bradicardia paradoxal.
    • O uso da atropina pode reverter a bradicardia, mas não têm efeito na hipotensão.
    • O choque anafilático inicialmente se manifesta por taquicardia hipercinética e diminuição da resistência vascular sistêmica e, posteriormente, devido a aumento da permeabilidade capilar, com hipovolemia e evolução para padrão hipocinético.
  • Gastrointestinais

    • Sintomas gastrointestinais ocorrem em 30 a 45% dos casos e também podem ser proeminentes, incluindo náuseas, vômitos, diarreia e dor abdominal, usualmente na forma de cólica.

      

      

      

Exames complementares

• O diagnóstico de anafilaxia é clínico, utilizando os critérios diagnósticos já citados
• Em quadros de menor gravidade, o diagnóstico pode ser difícil, principalmente quando as principais manifestações são cutâneas, mas uma boa história e exame físico costumam ser suficientes para o diagnóstico.
• Durante os episódios de anafilaxia, os valores séricos de triptase e histamina ficam elevados, assim, essas dosagens podem ser úteis em quadros duvidosos; as triptases elevam-se particularmente nas alergias alimentares. Nesse caso, as amostras devem ser coletadas durante o episódio agudo.
• A triptase sérica, por exemplo, deve ser coletada em períodos de 15 minutos a 3 horas a partir da instalação do episódio e no máximo em até 6 horas do início dos sintomas.
• A coleta pode ser soro ou plasma e a amostra deve ser colocada no gelo assim que possível, e até congelada se a análise for realizada em outro local.
• Valores normais, no entanto, não descartam anafilaxia. Anafilaxia induzida por picadas de inseto ou medicações e em episódios que evoluem com hipotensão pode ter triptase significativamente alterada.
• A histamina plasmática, por sua vez, apresenta metabolismo rápido, assim, o tempo ideal de coleta é de 5 a 60 minutos da instalação do episódio.
• Outras investigações podem ser realizadas envolvendo a pesquisa in vitro de IgE específica, testes cutâneos ou de provocação, mas são de muito pouca utilidade no DE.
• Exames diagnósticos podem ser necessários para descartar diagnósticos diferenciais, como dosagem de amílase em pacientes com dor abdominal, e para avaliar complicações do episódio de anafilaxia, como disfunção renal após quadro de choque posterior ao episódio.
• Fatores de risco para reação anafilática grave
  • Asma
  • Medicamentos: betabloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), anti-inflamatórios não esteroidais, sedativos
  • Doenças respiratórias crônicas
  • Infecção respiratória aguda
  • Doenças cardiovasculares associadas
  • Mastocitose
  • Doenças clonais que envolvam mastócitos
  • Cofatores: álcool, estresse emocional, febre, exercício
  • Atraso de administração de adrenalina

Conduta inicial do paciente com choque anafilático

• O aspecto crucial do manejo de pacientes com anafilaxia é o pronto reconhecimento e o início da terapia apropriada, de forma a diminuir ou impedir as complicações associadas, uma vez que o tempo de evolução pode ser rápido e a condição pode se tornar irreversível se houver demora nas medidas.
• O primeiro passo na abordagem é evitar o fator precipitante, por exemplo, interrompendo a infusão da medicação que iniciou o quadro anafilático.
• Não há benefício do uso de carvão ativado.
• O paciente deve ser rapidamente monitorado e colocado em posição supina, com elevação de membros inferiores, e um acesso endovenoso calibroso deve ser prontamente obtido (jelco 14 ou 16).
• Em gestantes, a posição preferencial é o decúbito lateral esquerdo.
• Deve-se ainda estabelecer oximetria de pulso com fornecimento de oxigênio suplementar em altos fluxos, de 8-10 litros, até a verificação da oximetria; o fornecimento deve ser mantido se saturação de oxigênio cair abaixo de 90-92%.
• A pressão arterial (não invasiva) deve ser monitorizada.
• O preparo para manejar as vias aéreas é fundamental, de modo a estar pronto para realização de intubação orotraqueal.
• Deve-se lembrar de que, até que se prove contrário, a via aérea de um paciente com anafilaxia deve ser considerada difícil e o limiar para realizar a intubação orotraqueal é relativamente baixo.
• O atraso na obtenção de uma via aérea definitiva nesses pacientes pode ser associado a uma tentativa posterior e emergencial, em situação muito desfavorável.
• O elemento mais importante do tratamento da anafilaxia é a adrenalina.
• O uso de adrenalina na suspeita do quadro deve ser realizado imediatamente, de preferência, no ambiente pré-hospitalar.
• A rota intramuscular em estudos se mostrou superior à via subcutânea, já que implica menor risco de eventos adversos, como arritmias, em comparação com o uso da medicação endovenosa.
• Estudos mostram que, principalmente na população pediátrica, a adrenalina é subutilizada e, quando é administrada, dá-se por via subcutânea, que tem menor eficácia.
• Alguns médicos consideram que o paciente pode não ter um quadro grave o bastante para ser utilizada a adrenalina e utilizam alternativamente medicações anti-histamínicas ou glicocorticoides, que apresentam pouco ou nenhum benefício no manejo.
• Quanto aos eventos adversos, a maioria está relacionada à via de administração.
• A aplicação deve idealmente ser realizada na região do músculo vasto lateral; dessa forma, têm-se picos maiores e mais rápidos da concentração da adrenalina.
• As doses recomendadas são as seguintes:
  • 0,5 mg em adultos e em crianças com mais de 12 anos;
  • 0,3 mg em crianças de 6 a 12 anos;
  • 0,01 mg/kg em crianças menores de 6 anos.
  • A medicação pode ser repetida duas vezes se necessário, com intervalos de 5 a 15 min.
• A adrenalina intravenosa pode ser necessária no caso de choque refratário, com doses de 50-200 µg em bolus de adrenalina, em solução 1:10.000, titulada de acordo com a gravidade. Caso iniciada a infusão intravenosa, a dose inicial em adultos é de 1-10 µg/minuto, com dose titulada conforme a resposta clínica; esses pacientes devem estar sempre com monitorização hemodinâmica e idealmente com mensuração, assim que possível, de pressão arterial invasiva. A via subcutânea pode ser restrita aos casos mais leves, mas seu uso não é recomendado.

• Em pacientes com hipotensão, a reposição volêmica é necessária, inicialmente com 20 mL/kg em crianças, com reposição adaptada conforme parâmetros hemodinâmicos e diurese.
• Em adultos, 1 a 2 litros de salina fisiológica ou ringer lactato devem ser utilizados inicialmente, tendo sido já registrada necessidade de até 7 litros em alguns pacientes.
• Em pacientes com hipotensão refratária, é recomendada a associação de outras drogas vasopressoras com a adrenalina, podendo ser utilizada dopamina com dose inicial de 5 a 15 µg/kg/minuto, noradrenalina 0,05 a 0,5 µg/kg/minuto, fenilefrina 1-5 µg/kg/minuto ou vasopressina 0,01-0,4 unidade por minuto.
• Pacientes com anafilaxia refratária à adrenalina IM podem se beneficiar com infusão de adrenalina em dose de 2 µg/min.
• Neste caso, dilui-se adrenalina 1 mg (1 mL da solução 1:1.000) em 1.000 mL de salina fisiológica e inicia-se em 2 mL/min ou 120 mL/hora.
• Em pacientes com broncoespasmo, recomenda-se o uso de broncodilatadores com beta-agonistas, como albuterol em dose de 2,5 mg (10 gotas) ou fenoterol, diluídos em 3 a 5 mL de solução fisiológica em nebulização, dose que pode ser repetida até 3 vezes na primeira hora de tratamento.
• Juntamente ao agente beta-agonista, pode ser associado o brometo de ipatrópio, em dose de 20 a 40 gotas na nebulização.
• Existem descrições de uso bem-sucedido de sulfato de magnésio em pacientes com anafilaxia e broncoespasmo, em dose de 1 a 2 g EV diluídos em 100 mL de salina fisiológica, infundidos em 20 a 30 minutos.
• A dose do sulfato de magnésio em crianças é de 25 a 50 mg/kg.
• As medidas de segunda linha no manejo desses pacientes incluem outras medicações como corticosteroides e anti-histamínicos, mas seu benefício é questionável.
• Os efeitos dos agentes anti-histamínicos são principalmente em manifestações cutâneas como as urticárias e em vias aéreas superiores, com melhora dos sintomas de coriza, mas sem nenhum efeito na hipotensão ou na obstrução de vias aéreas.
  • A sua principal indicação é se houver quadro urticariforme associado.
• As diretrizes de 2020 de anafilaxia recomendam contra o uso de anti-histamínicos e corticosteroides para prevenir manifestações bifásicas de anafilaxia.
• Os corticoides e anti-histamínicos são indicados para pacientes com história de asma, broncoespasmo bem definido, prevenir anafilaxia em pacientes realizando imunoterapia ou em choque refratário.
• Os pacientes em uso de betabloqueadores podem ser pouco responsivos a adrenalina e, nesses casos, o glucagon, que age via adenilciclase, pode ser uma boa opção devido a seus efeitos inotrópicos e cronotrópicos.
• Em pacientes com anafilaxia refratária, existem descrições do uso de azul de metileno em dose única de 1 a 2 mg/kg em 20 a 60 minutos, mas a medicação não deve ser utilizada se o paciente apresentar hipertensão pulmonar ou lesão pulmonar aguda. Ainda em pacientes com anafilaxia refratária, existe também a descrição do uso da oxigenação por membrana extracorpórea.