A alteração molecular primária na anemia falciforme é representada pela substituição de uma única base no códon 6 do gene da globina beta, uma adenina (A) é substituída por uma timina (T) (GAG→GTC).
Esta mutação resulta na substituição do ácido glutâmico por valina (β6Glu→Val) na posição β6 e tem como consequência final a polimerização das moléculas dessa hemoglobina anormal (HbS) quando desoxigenadas.
A hemoglobina S na conformação oxi é isomorfa à hemoglobina normal, sugerindo que a estrutura das duas moléculas(exceto pela substituição do aminoácido) são similares.
Hemoglobina S = 2 cadeias alpha + 2 cadeias beta modificadas + grupo heme
Passo a passo da fisiopato
A hemoglobina S quando desoxigenada torna-se relativamente insolúvel e agrega-se em longos polímeros.
A polimerização da desoxi-hemoglobina S depende de numerosas variáveis, como concentração de oxigênio, pH, concentração de hemoglobina S, temperatura, pressão, força iônica e presença de hemoglobinas normais.
Esses polímeros resultam do alinhamento de moléculas de hemoglobina S
A polimerização da hemoglobina S resulta na alteração da forma do eritrócito e na acentuada redução de sua deformabilidade.
A polimerização da Hb S impede o uso do oxigênio pela hemoglobina
Oxigênios livres formam o oxigênio molecular(O2)
Elétrons livres são incorporados pela molécula de oxigênio, formando o a espécie ativada de O2, o ion superóxido
Os ions superoxido atacam a membrana da hemácia, destruindo os ácidos graxos e causando lesões na membrana(desnaturação oxidativa)
Ocorre peroxidação de lipídios e oxidação de múltiplas proteínas estruturais, o que rompe as interações com o citoesqueleto, levando à formação de microvesículas na superfície, as quais se destacam para a corrente circulatória.
A Fluidez da membrana também é comprometida, o que faz com que muitas hemácias não consigam sair do estado afoiçado mesmo quando os polímeros de HbS se desfazem, gerando as chamadas ISC (Irreversibly Sickled Cells).
O transporte iônico é afetado.
A peroxidação de lipídios aumenta a permeabilidade da membrana aos cátions, em particular na vigência de afoiçamento (uma característica denominada mecanossensibilidade).
O resultado final é a desidratação celular, veja: a entrada de cálcio no citoplasma ativa um canal transmembrana denominado "canal de Gardos", que induz a perda de K+ e água para o extracelular...
Lembre-se que hemácias desidratadas se afoiçam com mais facilidade, além de serem mais viscosas mesmo quando não afoiçadas.
Desse modo, cria-se um ciclo vicioso de afoiçamento e desidratação celular progressiva.
Os ions superoxido também oxida a HbS, transformando-a em meta Hbs
As moléculas de meta Hb S se agregam formando os Corpos de Heinz